Wprowadzenie
Tętniaki wewnątrzczaszkowe stanowią przykład nabytych malformacji naczyniowych mózgu. Pęknięcie tętniaka prowadzi do krwotoku podpajęczynówkowego (SAH). Dane epidemiologiczne mówią o 10÷15 przypadkach SAH rocznie na 100 tys. osób w populacji [1, 2]. Mimo coraz lepszych wyników leczenia tętniaków (endowaskularnego i mikrochirurgicznego) skutki krwotoku podpajęczynówkowego pozostają katastrofalne – ze względu na efekt, jaki powoduje krwotok do mózgu. Śmiertelność wśród chorych hospitalizowanych z powodu SAH sięga 40% [3]. Zgodnie z aktualnym poglądem na temat etiopatogenezy tętniaków mózgu głównym czynnikiem odpowiedzialnym za powstanie tętniaka mózgu, jego powiększanie się i pęknięcie są siły hemodynamiczne działające na ścianę naczynia w miejscu jego podziału [4, 5].
Zdaniem Fergusona uderzenie strumienia krwi w wierzchołek podziału naczynia prowadzi do istotnego wzrostu naprężeń ścinających (WSS), które są głównym czynnikiem generującym zmiany w ścianie tętnicy, mogące stanowić uwarunkowanie do powstania tętniaka. Wcześniej badacze wykazali, że gwałtowny wzrost naprężeń ścinających działających na powierzchnię naczynia uszkadza endotelium i sprzyja odkładaniu się mikroskrzeplin osłabiających ścianę naczynia [6].
Badania Fergusona, realizowane na szklanych modelach naczyń, znalazły odbicie w wynikach eksperymentów przeprowadzonych na modelach zwierzęcych z wykorzystaniem numerycznych symulacji przepływów krwi (computational fluid dynamics, CFD) [7]. Udało się wykazać, że wysoki poziom WSS w połączeniu z dodatnim gradientem WSS (WSSG), powstałych wskutek rozdzielenia strumienia krwi przy wierzchołku bifurkacji, prowadzi do zmian degeneracyjnych w ścianie naczynia. Obejmują one endotelium, blaszkę elastyczną wewnętrzną oraz błonę środkową, inicjujące powstanie tętniaka mózgu.
Trwają intensywne badania nad etiologią tętniaków mózgu. Do analizy CFD wykorzystuje się modele naczyń ludzkich zaczerpnięte z wyników badań obrazowych angiografii tomografii komputerowej (angioTK), rezonansu magnetycznego (angioMR) i angiografii subtrakcyjnej (DSA) [8–9]. Wyniki tych badań, jakkolwiek obiecujące, dalekie są od jednoznacznych rozstrzygnięć. Jedna z przyczyn tych niepowodzeń tkwi w ustalaniu warunków początkowych dla powierzchni wlotowych i wylotowych w analizowanych modelach naczyń w oparciu o wspólny dla wszystkich chorych, zaczerpnięty z literatury profil prędkości krwi, który nie uwzględnia poważnych indywidualnych różnic.
Materiał i metoda
Artykuł prezentuje przypadki dwóch chorych. Są to mężczyzna (58 l.) z rozpoznanym tętniakiem tętnicy środkowej mózgu (MCA) oraz kobieta (42 l.) bez istotnej patologii w zakresie tętnic wewnątrzczaszkowych). U obu pacjentów przeanalizowano i porównano naprężenia ścinające oraz ich gradient z wykorzystaniem CFD, na podstawie modeli naczyń wygenerowanych z badania angioTK oraz profilu prędkości krwi pozyskanego z przezczaszkowej ultrasonografii dopplerowskiej z kolorowym kodowaniem przepływu krwi (TCCS). Badanie TCCS wykonano aparatem Vivid 3 Pro (GE Healthcare, USA) wyposażonym w głowicę sektorową o częstotliwości 1,5–3,6 MHz, aby wygenerować profil prędkości przepływu krwi w tętnicach środkowych mózgu (MCA) (rys. 1. Wynik badania przezczaszkowej ultrasonografii dopplerowskiej z kolorowym kodowaniem przepływu krwi z widmem prędkości przepływu krwi w tętnicy środkowej mózgu)
Pozyskane z badania angioTK pliki DICOM wyeksportowano do programu Mimics Innovation Suite (Materialise, Belgia), w którym wysegmentowano naczynia podziału MCA i wygenerowano modele 3D bifurkacji MCA (rys. 2. Proces segmentowania naczyń z wyniku badania angiografii tomografii komputerowej (a–c), cyfrowego usuwania tętniaka mózgu i tworzenia modelu 3D do dalszych symulacji przepływu krwi (d–f))). U mężczyzny usunięto cyfrowo tętniaka, żeby do dalszych symulacji odtworzyć podział naczynia sprzed powstania patologii (rys. 2). Modele te zostały przeniesione do programu ANSYS (ANSYS, Inc., USA) i na ich podstawie wygenerowano siatkę do dalszych symulacji numerycznych. Po ustaleniu warunków brzegowych i właściwości fizycznych cieczy (w tym wypadku krwi) przeprowadzono symulacje komputerowe przepływów krwi w modelu bifurkacji.
Przed zamodelowaniem przepływu krwi w ANSYS założono nieelastyczność ścian MCA (z uwagi na brak wystarczających danych literaturowych opisujących grubość i elastyczność ścian tętnic wewnątrzczaszkowych). Krew potraktowano jako ciecz newtonowską (czyli o stałej gęstości 1056 kg/m3 i lepkości 0,0035 kg/m∙s). Z użyciem autorskiego (MZ) skryptu komputerowego napisanego w języku Python wygenerowano plik wsadowy określający warunki brzegowe na wlocie każdej z tętnic. Na podstawie wykresu prędkości od czasu skrypt tworzy profil prędkości przepływu krwi i zapisuje go w postaci tekstowej. Tak przygotowany plik może zostać zaimportowany i wykorzystany w symulacji.
Celem symulacji była ocena wielkości dwóch parametrów hemodynamicznych działających na ścianę naczynia, czyli naprężeń ścinających (WSS), a dokładnie ich wartości uśrednionej w czasie (taWSS), oraz gradientu naprężeń ścinających (WSSG). Na rys. 3a, c (Mapa naprężeń ścinających (WSS) oraz zwrotu gradientu WSS (WSSG) w obu analizowanych przypadkach chorych (a – chory z tętniakiem mózgu, c – chory bez tętniaka)) pokazano efekt symulacji w postaci kolorowej mapy naprężeń ścinających nałożonych na ściany bifurkacji MCA. Kolor czerwony ilustruje miejsca o najwyższych wartościach WSS, a niebieski – o najniższej. Można zauważyć, że obszar maksymalnego WSS jest zlokalizowany nie na samym wierzchołku bifurkacji, ale w jego bezpośrednim otoczeniu, na jednej ze ścian, tworzącej odgałęzienie bifurkacji.
Na mapę naprężeń ścinających nałożono punkty odpowiadające zwrotom gradientu WSS. Czarne punkty odpowiadają dodatniemu (zgodnemu z kierunkiem przepływu krwi) WSSG, a białe – ujemnemu (przeciwnemu). Stwierdzono, że w otoczeniu samego wierzchołka obserwuje się obszary o dodatnim gradiencie WSS, które następnie, w kierunku obwodu, przechodzą w wartości ujemne.
Na rys. 3b, d (rozkład wartości WSS i WSSG poprowadzony wzdłuż bifurkacji (b – chory z tętniakiem mózgu, d – chory bez tętniaka) przedstawiono rozkład wartości WSS i WSSG u obu chorych poprowadzony wzdłuż bifurkacji. U chorego z rozpoznanym tętniakiem mózgu w obszarze maksymalnego wzrostu WSS obserwuje się dodatni gradient WSS. U chorego bez tętniaka mózgu obszar wysokich wartości WSS charakteryzuje ujemny gradient WSS.
Dyskusja
Naprężenia ścinające to jedna z sił działających na ścianę naczynia, styczna do długiej osi naczynia, proporcjonalna do prędkości przepływu i lepkości krwi i odwrotnie proporcjonalna do promienia naczynia, wyrażona zazwyczaj w paskalach. Na prostych odcinkach naczyń, charakteryzujących się szybkim laminarnym przepływem, rejestruje się najniższe wartości naprężeń ścinających – rzędu 3 Pa. W miejscu gdzie strumień krwi uderza w rozgałęzienie naczynia, dochodzi do wzrostu wartości WSS, a towarzyszące temu rozdzieleniu strumienia krwi na bifurkacji przyspieszenie i opóźnienie prędkości przepływu krwi tworzą odpowiednio dodatnie i ujemne gradienty WSS.
Uważa się, że śródbłonek rejestruje wartości naprężeń ścinających działających na jego powierzchnię i przetwarza je na sygnały biochemiczne. Wartości naprężeń ścinających rzędu 1,5–7 Pa działają protekcyjnie na śródbłonek naczyń i zapobiegają np. odkładaniu się materiału aterogennego. Z kolei małe oscylacyjne WSS, wywołane przepływami cyrkulacyjnymi, zawierającymi obszary przepływu wstecznego, działają proaterogennie [10].
Pozostaje kwestią dyskusji rola wysokich WSS oraz gradientu WSS w etiologii tętniaków mózgu u ludzi. Generalnie panuje zgoda co do tego, że istotny wzrost WSS w otoczeniu bifurkacji, będący efektem uderzenia i rozdzielenia strumienia krwi, jest czynnikiem inicjującym powstanie tętniaka [4, 11]. Okazuje się jednak, że w procesie tym obok wysokich WSS istotną rolę odgrywa zwrot gradientu WSS.
Kluczowe dla zrozumienia wpływu obu tych czynników okazały się eksperymenty na modelach zwierzęcych, w których obok symulacji CFD dokonano również analizy histopatologicznej fragmentów naczyń poddanych działaniu wysokiego WSS oraz dodatniego vs ujemnego gradientu WSS. Wykazano, że zwrot gradientu WSS oddziałuje odmiennie na śródbłonek naczyniowy w obszarach o wysokim WSS. Dodatni zwrot gradientu WSS prowadzi do rozbicia połączeń międzykomórkowych komórek śródbłonka naczyniowego, stymuluje jego proliferację oraz apoptozę i uruchamia procesy zapalne prowadzące do uszkodzenia blaszki elastycznej wewnętrznej oraz błony mięśniowej środkowej.
U podstaw tych procesów leży odmienna w zależności od zwrotu gradientu WSS regulacja procesów ekspresji genów odpowiedzialnych za apoptozę i proliferację komórek oraz odpowiedź zapalną. Wstępne doniesienia wskazują, że dodatni gradient WSS powoduje negatywną regulację ekspresji genów odpowiedzialnych za hamowanie omawianych procesów, jak również zwiększa ekspresję genów ADAMTS1 i TAGLN odpowiedzialnych za produkcję proteaz zdolnych do trawienia białkowych składników macierzy zewnątrzkomórkowej [12]. Wypadkowa tych procesów powoduje osłabienie ściany naczynia inicjujące powstanie tętniaka mózgu [11].
Do tej pory pojawiły się tylko pojedyncze doniesienia, w których wyniki opisanych eksperymentów znalazły odbicie w wynikach badań nad etiologią tętniaków u ludzi. Kulcsár i in. opisali trzech chorych, u których dokonali analizy CFD przed uformowaniem się tętniaka i po nim. Wykazali, że do jego powstania doszło na bifurkacji w obszarach charakteryzujących się wysokimi wartościami WSS oraz dodatnim zwrotem gradientu WSS [13].
Alfano i in. na podstawie symulacji CFD przeprowadzonej w 31 przypadkach wykazali, że na podziałach naczyń obciążonych zwiększonym ryzykiem powstania tętniaka mózgu charakterystyczny jest wzrost WSS oraz dodatni gradient WSS [9].
Opisane w tym artykule dwa przypadki chorych wpisują się w te obserwacje. U chorego z rozpoznanym tętniakiem MCA zaobserwowano, że obszar wysokiego WSS powstały wokół bifurkacji charakteryzował się dodatnim gradientem WSS. Dla porównania ten sam obszar wysokiego WSS u chorego bez tętniaka mózgu cechował ujemny zwrot gradientu WSS. Te obserwacje będą wymagały dalszych badań z wykorzystaniem symulacji CFD na większej grupie chorych z tętniakiem mózgu.
Autorzy:
Mikołaj Zimny • Śląski Uniwersytet Medyczny
Wojciech Wolański • Politechnika Śląska
Edyta Kawlewska • Politechnika Śląska
Wojciech Kaspera • Śląski Uniwersytet Medyczny
Literatura
[1] D.L. Labovitz i in., Subarachnoid hemorrhage incidence among Whites, Blacks and Caribbean Hispanics: the Northern Manhattan Study, „Neuroepidemiology”, nr 26 (3) 2006, s. 147– –150, www.karger.com/Article/Full-Text/91655.
[2] A.M. Shea i in., Characteristics of nontraumatic subarachnoid hemorrhage in the United States in 2003, „Neurosurgery”, nr 61 (6) 2007, s. 1131–7-8, www.academic.oup.com/neurosurgery/article/61/6/1131/2558567.
[3] Epidemiology of aneurysmal subarachnoid hemorrhage in Australia and New Zealand: incidence and case fatality from the Australasian Cooperative Research on Subarachnoid Hemorrhage Study (ACROSS), sierpień 2000, s. 1843–1850, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10926945.
[4] G.G. Ferguson, Physical factors in the initiation, growth, and rupture of human intracranial saccular aneurysms, „J Neurosurg”, nr 37 (6) 1972, s. 666–677, thejns.org/doi/10.3171/jns.1972. 37.6.0666.
[5] W.E. Stehbens, Etiology of intracranial berry aneurysms, „J Neurosurg”, nr 70 (6) 1989, s. 823–831, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2654334.
[6] D.L. Fry, Acute vascular endothelial changes associated with increased blood velocity gradients, „Circ Res”, nr 22 (2) 1968, s. 165–197, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5639037.
[7] H. Meng i in., Complex Hemodynamics at the Apex of an Arterial Bifurcation Induces Vascular Remodeling Resembling Cerebral Aneurysm Initiation, „Stroke”, nr 38 (6) 2007, s. 1924–1931, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17495215.
[8] M.S. Alnaes i in., Computation of hemodynamics in the circle of Willis, „Stroke”, nr 38 (9) 2007, s. 2500–2505, www.stroke.ahajournals.org/cgi/doi/10.1161/STROKEAHA.107.482471.
[9] J.M. Alfano i in., Intracranial aneurysms occur more frequently at bifurcation sites that typically experience higher hemodynamic stresses, „Neurosurgery”, nr 73 (3) 2013, s. 497–505, www.academic.oup.com/neurosurgery/article-lookup/doi/10.1227/NEU.0000000000000016.
[10] C.M. Gibson i in., Relation of vessel wall shear stress to atherosclerosis progression in human coronary arteries, „Arterioscler Thromb a J Vasc Biol”, nr 13 (2) 1993, s. 310–315, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8427866.
[11] B. Staarmann, M. Smith, Prestigiacomo CJ. Shear stress and aneurysms: a review, „Neurosurg Focus”, nr 47 (1) 2019, s. E2, www.thejns.org/view/journals/neurosurg-focus/47/1/article-pE2.xml.
[12] J.M. Dolan i in., Differential gene expression by endothelial cells under positive and negative streamwise gradients of high wall shear stress, „Am J Physiol Cell Physiol”, nr 305 (8) 2013, s. C854–66, www.physiology.org/doi/10.1152/ajpcell.00315.2012.
[13] Z. Kulcsár i in., Hemodynamics of Cerebral Aneurysm Initiation: The Role of Wall Shear Stress and Spatial Wall Shear Stress Gradient, „Am J Neuroradiol”, nr 32 (3) 2011, s. 587–594, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21310860.